Sídlem Východočeského muzea v Pardubicích je od roku 1920 zámek Pardubice, který byl v roce 2010 vyhlášen národní kulturní památkou. Zřizovatelem Východočeského muzea je Pardubický kraj. 

Počátek muzea v Pardubicích se datuje do roku 1880, kdy byly schváleny stanovy Musejního spolku, založeného skupinou místních nadšenců pro záchranu mizejících historických památek a dokladů přírodního prostředí. Sbírky muzea se díky zájmu veřejnosti utěšeně rozrůstaly, ale za několik let začaly na členy spolku doléhat starosti s jejich umístěním ve vhodných prostorách. Po letech marného snažení získat prostředky a místo pro postavení vlastní budovy, se problém s umístěním muzea vyřešil roku 1920. Musejní spolek tehdy koupil s přispěním města a dalších příznivců pardubický zámek a o rok později dokonce i hrad na Kunětické hoře.
Koupě rozsáhlého areálu pardubického zámku znamenala pro muzeum osudové rozhodnutí a to v dobrém i zlém. V zámku se nedochoval žádný původní inventář a muzeum získalo pro sbírky dostatečnou kapacitu v atraktivním prostředí. Památkový charakter objektu na druhé straně výrazně ovlivňuje možnosti uzpůsobení prostor požadavkům muzejního provozu po všech stránkách. Při stavebních úpravách podnikaných Musejním spolkem se začaly objevovat renesanční nástěnné malby a další památky. Díky podnikatelským aktivitám spolku (pronájmy pozemků a prostor, provoz restaurace), subvencím města i státu a nadšení příznivců, se dařilo ze zámku a sbírek muzea vytvořit chloubu města.
Po druhé světové válce, kdy činnost spolku ustala, se řady členů nestačily dostatečně konsolidovat a aktivizovat. Roku 1952 byl spolek nucen předat zámek do správy státu a rok poté byly postátněny i sbírky. Spolek se zakrátko rozpadl, když správou sbírek byli pověřeni první stálí profesionální pracovníci. Období totalitního režimu v Československu se ve vývoji pardubického muzea, tak jako v celém československém muzejnictví, projevilo rozporuplně. Na jedné straně došlo k jistě pozitivní profesionalizaci muzea, k do té doby nebývalé aktivizaci odborné i osvětové činnosti, k velkému nárůstu sbírek i zlepšení péče o ně. Za to se ovšem musela platit hořká daň v podobě tuhé reglementace státní mocí a jedinou vládnoucí stranou. Muzeum se stalo nástrojem propagace jediného „vědeckého“ světového názoru a politických rozhodnutí. Odborná práce se mohla rozvíjet jen pod pláštíkem ztotožnění se (byť formálního) s ideologickými postuláty nebo jen tam, kam politický zájem nesahal nebo nedohlédl.
V pardubickém muzeu, které od r. 1964 začalo užívat název Východočeské muzeum, byly postupně vybudovány základní stálé expozice, rozšiřovaly se sbírky, vznikla tradice poměrně bohaté přednáškové činnosti. Od muzea se oddělily jako samostatné instituce nejprve archív (dnes Státní okresní archív v Pardubicích), potom galerie (dnes Východočeská galerie v Pardubicích) a posléze krajské památkové středisko (dnes územní odborné pracoviště Národního památkového ústavu). Státní správa čím dál tím víc zanedbávala údržbu zámku, který se ocitl ve vážném stavu. Generální obnova začala až když se v roce 1977 zřítila část stropů druhého patra paláce. V té době, v období tuhé normalizace po zastavení Pražského jara (1968) ruskou okupací, se z pardubického muzea stala pobočka muzea v Hradci Králové. Po „sametové revoluci“ 1989 a zániku tehdejšího krajského zřízení se pardubické muzeum osamostatnilo a přešlo pod Ministerstvo kultury ČR (1991).
Oprava zámku se vlekla a objekt chátral dál. Muzeum bylo na více než 15 let pro veřejnost uzavřeno. Obrat nastal až od roku 1994, kdy Východočeské muzeum převzalo správu zámku a podařilo se mu jeho obnovu urychlit. Od konce roku 1997 je zámek postupně znovu uváděn do provozu. Vedle rytířských sálů s nástěnnými malbami láká šest stálých expozic nejhodnotnějších sbírek. Nyní je otevřena expozice sbírky českého skla, hlavně ateliérového skla 20. století, expozice sbírky zbraní, numismatická expozice, přírodovědná expozice, archeologická expozice a expozice historie Pardubic. K dispozici jsou výstavní sály pro krátkodobé výstavy, přednáškový sál, muzejní knihovna se studovnou a Zámecká kavárna. Současná návštěvnost muzea přesahuje 50 tisíc návštěvníků ročně. V prostorách zámku se kromě toho koná během roku několik desítek kulturních a společenských akcí (návštěvnost přes 50 tisíc osob). Ve svých sbírkách má Východočeské muzeum kolem 800 tisíc kusů sbírkových předmětů a pracuje tu sedm desítek zaměstnanců. Ročně muzeum vydává dva odborné periodické sborníky a další publikace. Patří mezí 20 nejvýznamnějších muzejních institucí v ČR. Od roku 2001 je jeho zřizovatelem Pardubický kraj.